Contrairement à la chimiothérapie qui est ciblée sur la cellule cancéreuse, l’immunothérapie agit sur toutes les cellules immunitaires impliquées dans la reconnaissance des cellules anormales et leur destruction.

Lorsqu’une cellule devient cancéreuse, elle exprime à sa surface des marqueurs qui indiquent au système immunitaire qu’elle est devenue maligne. Ce sont les antigènes tumoraux. Malheureusement, au fur et à mesure que le cancer évolue, les cellules cancéreuses continuent à se transformer et à s’adapter à leur environnement pour l’exploiter à leur avantage et poursuivre leur multiplication. Ainsi, certains antigènes tumoraux immunogènes cessent d’être exprimés : ce phénomène permet aux cellules tumorales d’échapper à la surveillance du système immunitaire.

Les cellules tumorales se mettent en outre à produire de nouvelles protéines qui inactivent les défenses de l’organisme. Ainsi, le micro-environnement tumoral est généralement immunosuppresseur : minimisant l’arrivée au sein de la tumeur des lymphocytes T, ou freinant leur action.

Le but de l’immunothérapieest donc de « rallumer » et d’éduquer le système immunitaire pour qu’il s’attaque à ces cellules anormales.

Les cytokines sont une famille de molécules comprenant notamment les interleukines et les interférons. Ces immunomodulateurs sont synthétisés par certaines cellules en réponse à un signal, ils agissent à distance sur d’autres cellules pour en réguler l’activité et la fonction. Dans le traitement anticancéreux, les cytokines sont utilisées pour renforcer la réponse immunitaire.

Deux types de cytokines sont principalement utilisées :

• les interleukines 2 (IL-2) dans le cancer du rein avancé
• l’interféron alpha 2b dans certaines leucémies et myélomes, ainsi que dans des mélanomes

Les anticorps monoclonaux permettent de bloquer des protéines spécifiques à la surface des cellules cancéreuses ou dans leur micro-environnement. Ceci contribue à freiner les interactions entre les deux et, ainsi, la croissance tumorale.

Plusieurs types d’anticorps monoclonaux peuvent être utilisés dans ce but, sous réserve que le patient présente bien la protéine ciblée au sein de sa tumeur.

Anticorps stimulants mono spécifiques

Rituximab

Indiqué dans certains lymphomes. Cet anticorps monoclonal est dirigé́ contre la protéine CD20 exprimée par les lymphocytes B. Il produit un effet toxique sur ces cellules.

Trastuzumab

Cet anticorps est dirigé contre la protéine HER2 exprimée à la surface de des cellules de certains cancers du sein (environ 15%). Il bloque l’action de ce récepteur membranaire et inhibe la croissance tumorale.

Bevacizumab

Le bevacizumab cible la protéine VEGF et inhibe son action. Il s’agit d’un facteur de croissance vasculaire, impliqué dans des cancers du poumon, du sein ou encore du côlon et autres…

Anticorps bispécifiques

Plus récemment, des anticorps bispécifiques sont apparus. Ils reconnaissent deux molécules différentes à la fois et peuvent donc rapprocher deux types cellulaires, notamment une cellule cancéreuse et un lymphocyte T capable de la détruire. C’est par exemple le cas du blinatumomab indiqué dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques.

Anticorps monoclonaux immunomodulateurs

Ces médicaments lèvent les mécanismes d’inhibition du système immunitaire induits par la tumeur. Ils réveillent le système immunitaire mis au repos par les cellules tumorales.

Ipilimumab

L’ipilimumab bloque l’interaction moléculaire CTL4A/B7 entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T qui bloque la réponse immunitaire.

Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Avelumab

Ces molécules bloquent l’interaction PDL1/PD1 entre les cellules tumorales et les lymphocytes T qui rend les premières invisibles aux yeux des seconds.

Ces mécanismes sont communs à plusieurs cancers et ces traitements récents ont des indications dans déjà sept types de cancers : poumon, rein, vessie, tête et cou, mélanome, maladie de Hodgkin et maladie de Merkel. Ils sont actuellement évalués dans de nombreux autres cancers. Injectés par voie sanguine, ces médicaments sont ont une action systémique sur les tumeurs primaires et les métastases.

Concrètement, des lymphocytes T sont prélevés dans le sang du patient et modifiés en laboratoire pour qu’ils produisent des récepteurs spécifiques à leur surface, qui reconnaissent un antigène tumoral.

Cette stratégie a connu un essor en 2017, avec la mise sur le marché de deux médicaments. L’un est indiqué dans les leucémies de l’enfant et du jeune adulte (avec 70% de réponses environ) et l’autre dans des lymphomes chez l’adulte.

Cette thérapie ne semble être efficace que dans certaines leucémies et lymphomes, elles ne fonctionne pas sur les tumeurs solides

BCG (vaccin antituberculeux). Son administration à des patients atteints de cancer de la vessie est associée à une réponse antitumorale prolongée sans que le mécanisme soit clairement identifié à ce jour. Il possède d’ailleurs une indication contre ce cancer en tant qu’agent thérapeutique

Vaccins personnalisés: Le but de cette vaccination est de diriger  spécifiquement l’immunité contre les cellules cancéreuses. Chaque vaccin est personnalisé et adapté au cancer du patient. Pour le moment, un seul vaccin anti-cancer est commercialisé, le Sipuleucel-T, qui s’attaque au cancer de la prostate.

Pour que ces vaccins soient efficaces, il est indispensable que le système immunitaire ne soit pas « verrouillé » par la tumeur. Si c’est le cas, une association avec un immunomodulateur doit être envisagée pour lever cette inhibition.

En activant ainsi la réponse immunitaire, ces traitements ne sont pas dénués d’effets indésirables: ils sont en particulier associés à des réactions auto-immunes contre des cellules saines de l’organisme. En outre, le pourcentage de patients répondants est assez faible, de 20% à 40% selon les cancers.

Dossier de l’INSERM Immunothérapie des cancers