Traitement du SIDA, les antirétroviraux

Les principales thérapeutiques actuelles visent à inhiber le cycle viral en agissant à plusieurs niveaux :

• lors de la fixation du VIH aux récepteurs membranaires de la cellule CD4;
• de la fusion et de la pénétration du virus dans la cellule;
• de la transcriptase inverse (TI);
• de l’intégrase virale (IIn);
• de l’assemblage des protéines virales par inhibition de la protéase.

L’objectif principal est double : rendre la charge virale plasmatique
indétectable (<50 copies/ml), et restaurer l’immunité (CD4› 500/mm3).

Le traitement est chronique, il utilise les antirétroviraux selon différents schémas thérapeutiques. Les objectifs sont la meilleure tolérance possible, à court, moyen et long termes, l’amélioration ou la préservation de la qualité de vie. La réduction de la transmission du VIH est aussi une priorité, en particulier chez la femme enceinte.

Les antirétroviraux

Six classes d’antirétroviraux (ARV) sont aujourd’hui commercialisées : les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la TI (INTI), les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTI), les inhibiteurs de la protéase virale (IP), un inhibiteur de l’intégrase (INI), un inhibiteur de la CCR5 et un inhibiteur de la fusion.

Dans cette famille on distingue les analogues nucléosidiques des analogues non nucléosidiques

La Transcriptase inverse= enzyme virale qui réalise la transcription de l’ARN viral en ADN proviral avant son intégration dans l’ADN de la cellule infectée.

• Les INRT sont sans activité sur les virus intégrés, mais sont actifs à la fois sur le VIH1 et le VIH2.
• Les INNRT sont des composés inhibant la transcriptase reverse virale par un mécanisme différent des INRT. Ils ne sont pas incorporés dans la chaine d’ADN proviral en formation, mais inhibent directement la
  transcriptase reverse par liaison compétitive. Ces agents n’agissent que sur le VIH1 et sont des inducteurs enzymatiques puissants: interactions médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception (risque de grossesse)

Effets indésirables

lipodystrophies, toxicité mitochondriale (INTI), troubles hépatiques,  Troubles neurologiques.

Association contre-indiquée

avec la simvastatine et l’atorvastatine.

L’efavirenz est responsable de troubles neurologiques à type de sensations vertigineuses le jour d’où une prise conseillée au coucher mais cette molécule induit un onirisme intense avec risque de cauchemars chez près de la moitié des patients pendant les 2 premières semaines de traitement qui s’estompent avec l’adaptation au traitement. Risque aussi de dépression.

Les inhibiteurs de protéase (enzyme virale qui permet la maturation de nouveaux virus créés par la cellule infectée) bloquent sélectivement la synthèse du précurseur poly protéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH1. Le clivage des polyprotéines Gag et Pol est essentiel à la production  de particules virales infectieuses. Ils empêchent ainsi la formation de virions matures et l’infection d’autres cellules. Ils sont indiqués, en association avec d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le VIH1 et VIH2  chez l’adulte prétraité par les antirétroviraux.

Effets indésirables

Risque de lipodystrophie, dyslipémies, hyperglycémie, troubles digestifs, toxicité cardiovasculaire (traitement > 2 ans)

Biodisponibilité fortement dépendante de la prise d’aliments et/ou boissons

Inhibiteurs enzymatiques puissants, les IP sont à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses. Il faut éviter d’associer d’autres inhibiteurs enzymatiques, y compris le jus de pamplemousse.

Syndrome de restauration immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaitre et entrainer des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes.

Un ictère scléral (yeux jaunes) sous atazanavir, indinavir ou saquinavir est fréquent. La plupart du temps, il ne traduit pas d’anomalie hépatique grave.

L’intégrase est une enzyme du VIH qui lui permet d’intégrer son ADN viral à
celui des cellules humaines. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses

Indication:

En association avec d’autres antirétroviraux chez les adultes prétraités ayant une charge virale détectable bien que sous traitement antiviral.

Contre indications:

Grossesse, prudence en cas d’insuffisance hépatique.

Effets indésirables

Risque de rhabdomyolyse. Diarrhées, nausées, céphalées, fièvre (fréquents). Plus rarement: vertiges, douleurs abdominales, flatulences, prurit, lipodystrophies, arthralgie, myalgie, fatigue.
Risque de développer un cancer plus important dans le groupe traité que dans le groupe placébo (études cliniques).

Associations à éviter

Inhibiteurs de la pompe à proton et les anti sécrétoires gastriques, antihistaminiques H2 car augmentation des concentrations plasmatiques de l’antirétroviral.

Conseils de prise

Ne pas croquer, écraser ou couper les comprimés. Avaler les comprimés au cours ou en dehors des repas.

Inhibiteurs d’entrée du virus dans les cellules de l’hôte (inhibiteurs de fusion et antagoniste du corécepteur CCR5). Ces molécules empêchent le VIH de pénétrer dans les cellules, en se fixant de façon sélective au récepteur aux chimokines humains CCR5. Le CCR5 est l’un des 2 corécepteurs du VIH, le second étant le CXCR4.

Ce traitement n’est indiqué que dans l’infection par le VIH1 à tropisme CCR5 (test sanguin de tropisme au  CCR5). Ces molécules sont bien tolérées en général.

Effets indésirables fréquents:

nausées, diarrhée, fatigue, maux de tête, réactions cutanées, spasmes et  douleurs musculaires, vertiges, insomnie.

Prudence en cas d’hypotension orthostatique ou en cas de prise de médicaments abaissant la tension artérielle.

Contre indiqué

si allergie à l’arachide ou au soja présents dans les excipients. Allaitement déconseillé en raison du risque de sensibilisation du nouveau-né.

Enfuvirtide (Fuzeon^®)

De par son homologie de séquence avec une région (HR2) de la GP 41, l’enfuvirtide se fixe dans le milieu extracellulaire à la gp41 du VIH1, empêchant l’entrée du VIH dans les cellules T4 (inhibition du  réarrangement structural en épingle à cheveu).

Administration

par voie voie sous cutanée 2/jour. L’injection peut se faire dans la partie haute du bras, la face antérieure de la cuisse ou l’abdomen (injections douloureuses).

Effets indésirables:

neuropathie périphérique, réactions au point d’injection, infections
ORL, perte de poids, pancréatite, RGO, eczéma, sècheresse cutanée.

La primo prescription doit rendre la charge virale indétectable (<50 copies/ml) en 6 mois au maximum

2INTI + 1INNTI ou 2 INTI + 1 IP/r

On instaure un traitement rapidement et par trithérapie afin de limiter le risque de résistance.  La survenue d’une résistance virale impose une adaptation parfois récurrente du traitement.

Plus d’infos sur: Traitement-ARV_190115_V2.pptx (infectiologie.com)

Les multi thérapies ont pour rôle notamment de réduire considérablement et rapidement la multiplication du virus dans l’organisme, et de limiter les possibilités de mutation et les phénomènes de résistance.

Elles engendrent de nombreuses contraintes dans la vie quotidienne (nombre de molécules pouvant varier de 2 à 5 prises, à jeun pour certaines, au cours du repas pour d’autres, etc…), mais exigent pour être efficaces, une observance stricte (95% minimum ce qui correspond pour un
traitement à 2 prises par jour à moins d’une erreur par semaine: oubli ou décalage important de prise, non respect des contraintes alimentaires).

Plus les patients sont observants, plus le succès virologique est important

La prise du traitement antiviral ne protège pas complètement d’une éventuelle transmission du VIH à un partenaire. Utilisez donc les précautions appropriées en plus de votre traitement pour vous protéger ainsi que vos partenaires et votre entourage

La prise des antirétroviraux doit se faire à heure régulière

pendant ou en dehors d’un repas selon la molécule, avec un grand verre d’eau (>100ml), le buste droit, en position assise ou debout, en évitant de s’allonger dans les 5 minutes qui suivent la prise.
Les capsules molles et les comprimés ne doivent jamais être écrasés ni mâchés avant l’ingestion. N’interrompez jamais votre traitement sans l’avis de votre médecin!

Toute suspension buvable doit être vigoureusement secouée avant utilisation (retournements successifs)

Les gélules de Crixivan® doivent être ingérées avec un grand volume de liquide en évitant les eaux alcalines (Vichy®…). Il faut boire 2 à 3 grands verres d’eau dans les 2 heures qui suivent la prise (200 à 300ml) et au moins 1,5 litre par jour.

Le comprimé de Truvada® peut être délité dans de l’eau, du jus d’orange ou
de raisin chez les patients ayant des difficultés à avaler.

Les comprimés de Videx® doivent être pris simultanément par deux, croqués ou dissous dans plus de 30ml d’eau plate ou de jus de pomme, en évitant les boissons acides (jus d’orange, Coca-Cola®…) et gazeuses.

Les comprimés de Prezista® doivent être avalés avec de l’eau ou du lait.

La solution buvable de Norvir® ne doit pas être diluée dans de l’eau, mais être mélangée dans du lait  chocolaté. Elle nécessite une bonne agitation avant chaque prise. Le verre doseur doit être immédiatement lavé au produit à vaisselle après usage et parfaitement sec avant chaque utilisation.

La poudre Viracept® pour solution buvable doit être mélangée uniquement avec de l’eau ou du lait, mais pas avec d’autres liquides, en particulier des boissons acides (jus de fruit) en raison du gout.

La solution de Rétrovir® doit être diluée dans une solution de glucose à 5% (isotonique) et administrée par voie intraveineuse lente en une heure minimum.

Tout traitement antiviral doit donner lieu à une recherche méticuleuse d’interactions. Pour en savoir plus: www.hiv-druginteractions.org .

Demandez toujours conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

capsules de Aptivus, Kaletra et norvir; solution buvable de kaletra et emtriva

Si le médicament s’administre une seule fois par jour, prendre  son médicament immédiatement, même en cas de retard important (15-20 heures) et conserver au minimum 4 heures entre les 2 prises (6 heures avec Prezista®)

Si le médicament s’administre 2 fois par jour, prendre son traitement jusqu’à la 8ème heure habituelle de prise